诱导心肌细胞“一分为二” 小分子组合或圆心脏再生梦
2022-04-20 11:39:14 来源: 科技日报
研究人员发现,5SM可显著改善成年大鼠心梗后的心脏功能,减少心脏纤维化面积,并可通过激活乳酸信号和mTOR通路,促进心肌细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转换,最终诱导心肌细胞增殖和分裂。
心血管疾病严重威胁人类健康。其中,心肌梗塞(心梗)会导致心肌细胞大量死亡,而残余的心肌细胞再生能力有限,最终会导致心脏纤维化和心力衰竭。促使心肌细胞再生,成为心梗患者恢复健康的关键。
近日,北京大学未来技术学院熊敬维教授、北京大学化学与分子工程学院雷晓光教授、复旦大学赵世民教授团队合作,在《细胞干细胞》期刊发表了一项研究,该研究在国际上首次报告了5个小分子的组合可有效促进成年大鼠心脏再生,并在治疗心梗中发挥一定作用。
直面哺乳动物心脏再生的世界性难题
对于严重的心梗,临床上一般有两种应对方法,一是植入支架,把堵塞的血管打通,促使血液流到心梗区域,从而缓解心肌缺血的症状;二是服用起保护心脏作用的药物。“但这两种方法都无法挽回因心梗而丢失的心肌细胞,严重的心梗患者3—5年内的死亡率高达50%。”熊敬维说。
“在过去的20多年里,全球在治疗心梗药物研发方面没有太大进展。”熊敬维在接受科技日报记者采访时称,研发治疗心梗的药物成本高、成功率低,很多大型药厂都把这个项目砍掉,因此大量心梗患者的临床需求一直未被满足。
面对这种困境,外界对心脏再生医学抱有很大期待。
能不能让受损的心脏再生?这个问题至今没有答案。熊敬维表示,心脏再生领域存在许多未解决的问题。如提高成年哺乳动物内源性心肌细胞增殖对心脏再生至关重要,但成年哺乳动物内源性心肌细胞增殖率很低;又如,内源性心脏干细胞有利于促进心脏再生,但还没有找到成年哺乳动物的内源性心脏干细胞;再如,利用胚胎干细胞可在体外生产心肌细胞再移植到体内,但其效率低且易引起心律失常甚至致死。
解决心脏再生这一世界性难题,成为很多生物医学科学家的梦想。
此前,有研究人员发现特定的基因和小核酸可促进成年哺乳动物心肌细胞再生,但这种促进心肌细胞再生的机制存在两个问题:一是将基因和小核酸递送入人体的过程中所使用的病毒载体可能产生副作用,存在安全风险;二是这些基因或小核酸递送到心脏后表达不可控,有产生肿瘤的风险,最终会导致动物死亡。也有研究报道单个化学小分子在治疗心梗方面有一定作用,但其治疗效率很低。此外,还有人通过基因编辑把心脏内的其他细胞(如纤维细胞)转化成心肌细胞,这种手段在体外效率很高,但在动物体内效率却很低。
能不能开辟出其他路径?熊敬维长期研究斑马鱼,这种低等动物有着人类所没有的“超能力”——斑马鱼的心脏受损后在一到两个月内可完全恢复,这是因为斑马鱼的心脏在受损过程中,会让一部分心肌细胞分裂,即一分为二,这就是“再生”。
受到斑马鱼启发,熊敬维琢磨:包括人类在内的哺乳动物可不可以像斑马鱼一样,通过心肌细胞分裂让受损的心脏再生?
找到诱导心肌细胞增殖的小分子组合
2016年,随着新一批博士生入组及新技术的丰富,熊敬维把萦绕在心头多年的目标提上日程——找到能诱导哺乳动物心肌细胞分裂的化学小分子。
第一步工作是筛选,从成千上万个化学小分子中筛选出符合条件的小分子。
“过去的化学小分子文库比较有限,现在已相当完备。有的文库反映小分子的结构多样性,有的侧重于小分子的成药性。”熊敬维介绍,他们的目标小分子,不仅要能促进心肌细胞再生,还要有较好的成药性,即具有能进入临床Ⅰ期试验的ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和安全性,以便于后期围绕这些小分子开展药物研发工作。
他们选择的成药性较好的化学小分子文库中含有1.1万个小分子,如果手动筛选,工作量非常大。为解决这个问题,研究团队利用雷晓光建立的一套高通量筛选系统进行筛选。为了“锁定”促使心肌细胞一分为二的小分子,研究团队采用了双荧光细胞周期报告系统FUCCI(标记有丝分裂S-G2-M期)和MADM(显示胞质分裂),FUCCI报告系统很灵敏,符合条件的小分子会被迅速标记出来,MADM系统可进一步验证小分子促进细胞一分为二的效果。
“高通量筛选系统和敏感的报告系统提高了筛选效率,原来要3年才能做完的事,如今一年或半年就够了。”熊敬维表示。
最终,研究团队经过6轮筛选找到了13个候选小分子。“但是,这13个小分子只能有效诱导心肌细胞进入细胞周期,不能诱导其发生一分为二的胞质分裂过程。后来,我们就想把候选的单个小分子进行组合后再验证其效果,但13个小分子组合数太多,我们的策略是首先验证两两组合的效果。”上述研究论文并列第一作者、北京大学博士生郑丽霞说。
郑丽霞介绍,基于两两组合的效果他们进一步结合数学模型预测促增殖效果最佳的小分子组合,并通过体内外实验验证发现由盐酸去氧肾上腺素、巴瑞克替尼、去氢骆驼蓬碱、VO-Ohpic trihydrate和AZD3965组成的小分子组合5SM,可以成功诱导成年大小鼠的心肌细胞重新进入细胞周期并发生胞质分裂。
在完成体外实验后,还必须验证小分子组合5SM在体内的药效。郑丽霞介绍,因为体内与体外的给药方式、给药剂量和给药频率会有所差异,因此他们多次试验,调整给药方式,最终攻破了难题,证明了5SM在体内同样可以发挥作用。
研究人员发现,5SM可显著改善成年大鼠心梗后的心脏功能,减少心脏纤维化面积,并可通过激活乳酸信号和mTOR通路,促进心肌细胞代谢由氧化磷酸化向糖酵解转换,最终诱导心肌细胞增殖和分裂。
心梗患者有望用上小分子组合化学药
这项研究成果首次在国际上发现促进心脏再生的小分子药物组合,揭示了心脏再生领域新的细胞和分子机制,并有望找到治疗心梗的候选小分子药物。
熊敬维表示:“有一个很重要的发现就是,我们找到的这些小分子并不通过目前主流认为的Yap通路和MAPK通路起作用,而是通过改变心肌细胞的代谢起作用,这和以前研究发现的心肌细胞再生机制不同。”
对于这项研究成果,中国医学科学院阜外医院心血管疾病国家重点实验室研究员聂宇评价道:“这项研究成果意义重大,这是国际上第一个通过化合物组合诱导心肌细胞原位增殖的研究成果。利用化合物促进心脏再生是大家所期待的一种方式,因为安全性更高。”
熊敬维表示,接下来,研究团队要进一步研究这些小分子发挥作用的机制,同时,基于这项理论成果研发出一些新技术,为开发治疗心梗的药物提供新思路和新策略,并开展临床药物研发工作。
“我们已经知道了这5个小分子中哪个发挥的作用最大,我们想再从另外的4个小分子中找一两个发挥辅助作用,并据此研发新的药物。如果在大鼠和猪实验中证明有药效,我们会推动开展临床试验,争取在两年内申请到国家药监局的相关批文。如果顺利的话,估计5—8年后,我们有望看到心梗患者在治疗中用上小分子组合化学药物。”熊敬维对此充满期待。
此外,这项研究成果将给其他领域的再生医学研究带来一些启示。熊敬维称,这些小分子组合可能会对神经元再生、肾脏再生、骨骼肌再生等其他领域再生问题的研究提供借鉴。“我认为,其启示作用体现在两方面:首先,要促进没有或还没有找到成年干细胞的实体器官再生,可以考虑采取让细胞一分为二的再生策略;其次,可以借鉴这5个分子发挥作用的关键信号通路。”熊敬维说。(代小佩)
为您推荐
精彩放送
热门文章
-
看好拉美业务中长期增长前景 安信国际将伟禄目标价调至18.5港元
-
陆金所控股一季度净利润同比增6.5% 八成新增借款流向小微企业
-
深圳共享单车市场或将重塑 暂不发展互联网租赁电动自行车
-
高管撑股价13家上市银行获增持 后续走势值得期待
-
A股退市名单再添两家 年内退市公司增至25家
-
年内可转债募资超千亿元 募资规模略低于去年同期
-
北交所首家转板公司诞生!观典防务在科创板上市
-
南京银行第4次被股东增持 城商行为何受“青睐”?
-
多家中小银行下调存款利率 存款降息潮是否来临?
-
南下资金持续流入港股 年内增持中海油等43只港股逾亿股
-
降息“靴子”落地!深圳银行均已执行最新LPR报价
-
韦尔股份增持北京君正 增持后累计持有不超过5000万股
精彩图片
-
迄今最具破坏力小行星将掠过地球 飞行速度比高速飞行子弹快20倍
-
全球变暖影响人们睡眠时间 每年平均失去44小时睡眠时长
-
“下一代奇迹材料”石墨炔首创成功 填补碳材料科学空白
-
早期动物五亿多年前已形成复杂生态群落 为寒武纪大爆发奠定基础
-
西藏察隅发现中国最高树 高达83.2米胸径207厘米
-
揭示月背月壤粗细规律!月球表面年龄与月壤内部非均匀性呈正相关
-
长期暴露于野火中的居住人群 脑瘤发病率提高10%
-
研究发现:海草底部蔗糖浓度约比记录高80倍
-
4月苍穹精彩纷呈 群星“成团出道”
-
科学家发现新方法 提高鹿角珊瑚种植成功率
-
湖南首创数字贸易综合服务平台 1.2万家企业入驻
-
研究:每周吃5次或更少的肉与较低的总体癌症风险相关
热文
-
存货周转率多少合适合理范围是什么?存货周转率小于1说明什么?
-
银行定期存款利率是多少?七日年化2.3%一万一月多少钱?
-
美巢专注家装环保辅料领域,致力于打造室内完美墙面
-
中视酒业供应链十大解决方案突破行业痛点多方共赢!
-
沈腾、马丽今晚做客“蘑菇屋“ 容声冰箱为新鲜美食保驾护航
-
资管机构遭仿冒,hopingclub华英会紧急澄清,请投资者提高警惕
-
QCY AilyPods蓝牙耳机预售10分钟破千台:够小够轻够性价比!
-
坚果投影仪O1和峰米R1 Nano,居家观影必备!
-
轻燃卡卡:轻体健康领域品牌林立,轻燃卡卡凭什么破圈出局?
-
数据表明母婴的风口要来了 选择靠谱的品牌是关键
-
郑明明抗皱凝时胶囊精华有效吗?要怎么用呢?
-
青海省商业性住房贷款利率下调 首套房贷利率调整为4.8%
-
太原多家楼盘已按房贷利率新标办贷 太原市民购房能省多少钱?
-
前5月兰州新区商品房销售面积环比增长约12% 价格同比增2.75%
-
5.26苏州楼市成交稳定 住宅房源共成交34367.37㎡
-
高管撑股价13家上市银行获增持 后续走势值得期待
-
A股退市名单再添两家 年内退市公司增至25家
-
银保监会拟全方位透视险企综合风险水平 全新划分风险等级
-
年内可转债募资超千亿元 募资规模略低于去年同期
-
前四月发放就业补贴超亿元 惠及高校毕业生3.8万人次
-
618选机困难症?一文读懂iQOO Neo6 SE、红米 Note 11T Pro怎么选
-
2022冰箱高峰论坛成功举办,海信真空冰箱获权威肯定
-
股票哪些技术指标最有用?如何设置股票技术指标参数?
-
深港通的标的股有哪些? 什么股票属于深港通?
-
95开头的电话能接不?9521是什么电话?
-
上折和下折什么意思? 现货折盘价是什么意思?
-
余额宝双休日也有收益吗? 零钱通周末有收益吗?
-
深发展信用卡怎么样?信用卡申请进度查询方法是什么?
-
余额宝转出10万要多久?余额宝实时到账吗?
-
乐蜂网创建时间是什么时候?乐蜂网还存在吗?
-
信用卡积分兑换订单怎么查询?5000积分兑换多少话费?
-
国美电器是做什么的董事长是谁?国美有哪些股票代码?
-
腾讯持有快手多少股票?快手与腾讯是什么关系?
-
余额宝一万块钱一天收益多少?余额宝可以当日提现吗?
-
中欧基金刘建平:优化机制和文化 提升专业能力 切实保护投资者利益
-
稻香村集团(山东公司)一行到访山东朱氏药业集团参观交流
-
蓝湾壳寡糖和壳寡糖益生菌 为您保肝护菌
-
品效双赢,“抖音520宠爱季”引领行业加倍“宠爱”
-
朱氏药业集团朱坤福:把握爆品时代机遇、迈进品牌时代新征程
-
招行信用卡借势金融科技,为客户创造更多价值
-
高新科技培育钻石,或掀时尚界新热潮
-
连续四年!用友精智成为国家级跨行业跨领域工业互联网平台
-
北交所首家转板公司诞生!观典防务在科创板上市
-
hoping club华英会成功的十个法则
-
618购游戏神机iQOO Neo6超优惠,至高24期免息+全程价保+保值换新
-
2022年新形象!AMIRO品牌全新视觉升级!
-
贵州酱酒集团“启航”,助力贵州白酒产业产业升级、产区发展
-
赛克斯发布2022年英国度假屋出租市场展望报告
-
江山欧派以动求变,实现逆势增长,2021年营收增4.84%
-
焕白新篇章,伊肤泉美白祛斑,暗沉肌再回白嫩态