超然义齿创始人刘俊明：关于全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册技术审查的指导原则

该指导原则宗旨在于指导及规范全瓷义齿用氧化锆瓷块产品的技术评审，帮助审核者快速了解和掌握该产品的原理/机理、结构、性能、预期用途等内容，把握技术审评工作的基本要求和尺度，对产品安全性、有效性进行系统评价。

本文所确定的核心内容，是建立在当前科技认知水平和现有产品技术基础上的，因此，审核者应注意其适用性，密切关注适用标准和技术的最新发展，并考虑到产品的更新和变更。

这一指导原则不作为法规实施，不包括行政审批要求。然而，审核人员需要密切关注相关法规的变化，以确定所申报的产品是否符合法规要求。

适用的范围

该指导原则适用于全瓷义齿产品(以下简称氧化锆瓷块)产品。本产品以氧化锆为主要材料制作牙冠、桥、嵌体、贴面。

本条所称氧化锆瓷块，在《医疗器械分类目录》中属于6863-7金属、陶瓷义齿材料，属二级义齿材料。

此指导原则不适用于全瓷义齿粉体材料产品，也不适用于由加工企业生产的定制全瓷义齿义齿制品。

技术审查相关要点

1.产品名称要求

氧化锆陶瓷块的命名应按照《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或根据产品结构和预期用途命名。如：全瓷义齿用锆氧化块。

2.产品结构和构成

氧化锆瓷片主要成分有：氧化锆、氧化钇、氧化铝等氧化物。物质组成(重量百分比)一般是：氧化锆(含氧化铪、氧化钇)(ZrO2+HfO2+Y2O3)：≥99%；氧化钇(Y2O3):4.5%~6.0%；

氧化铪(HfO2)：≤5%；

氧化铝(Al2O3)：≤0.5%；其它氧化物：≤0.5%。

从下图来看，氧化锆陶瓷块按形状分为圆形、长方体和定制几何体。

产品的工作原理

氧化锆陶瓷块是制作全瓷义齿的材料，其作用于制造钴铬合金等金属烤瓷修复体的合金材料。通常采用 CAD/CAM (计算机辅助设计/计算机辅助制造)的方法来制作全瓷义齿，其制作流程如下：

(1)数字化扫描牙齿或牙模，获取牙模的三维数据；

(2)根据牙模数据进行 CAD设计，设计瓷片的加工模型；

(3)利用数控机床按照瓷块的加工模型制作 CAM，制成全瓷义齿内冠；

(4)全瓷义齿内冠经空气烧结或真空烧结，达到临床使用要求的强度和美观效果；

(5)在全瓷义齿内冠表面上釉，与瓷体结合，制成全瓷义齿。

目前氧化锆陶瓷块的成型工艺主要有两种。

国内、国外的生产企业主要采用“等静压成型”或“干压成型”工艺，见下图。工艺简单，适合大工业生产；缺点是透光性稍差，整体性能稍差。

部分国外生产企业如美国 Glidewell采用“注浆成型”工艺，优点是所生产的氧化锆瓷片具有良好的透光性，整体性能如强度、密度等；缺点是工艺复杂。

其关键技术是粉末成型和瓷坯预烧结，直接影响产品的性能指标。

4.产品的作用机理

本产品的作用基本与工作原理相同，可看工作原理中的描述。

5.产品适用的相关标准

名称相关标准介绍

GB/T 191-2008包装储运图示标志

GB/T2828.1-2003计数抽样检验程序 第1部分 按接收质量限(AQL)检索的逐批检验抽样计划

GB/T 2829-2002周期检验计数抽样程序及表(适用于对过程稳定性的检验)

GB/T 6387-1986齿科材料名词术语

GB/T 16886.10-2005医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验

YY/T 0127.9-2009口腔医疗器械生物学评价 第2单元: 试验方法 细胞毒性试验：琼脂扩散法及滤膜扩散法

YY/T 0127.10-2009口腔医疗器械生物学评价 第2单元: 试验方法 鼠伤寒沙门氏杆菌回复突变试验（Ames试验）

YY/T 0127.13-2009口腔医疗器械生物学评价第2单元：试验方法 口腔粘膜刺激试验

YY/T 0127.14-2009口腔医疗器械生物学评价 第2单元：试验方法 急性经口全身毒性试验

YY/T 0268-2008口腔医疗器械生物相容性临床前评价，第1单元：评价与试验项目选择

YY 0466-2003医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号

YY 0716-2009牙科陶瓷

SO 6872-2008Dentistry — Ceramic materials

ISO 13356-2008Implants for surgery —Ceramic materials based on yttria-stabilized tetragonal zirconia (Y-TZP)

以上标准包括产品注册标准中经常涉及的标准。有些企业还会根据产品的特点和用途引用一些行业外的标准和一些比较特殊的标准。

对产品应用和参考标准的审查可分为两个步骤。第一步，检查参考标准的完整性和适当性，即在制定注册产品标准时，参考产品的国家标准、行业标准，以及参考标准是否准确。检讨可藉由注册产品标准中的「规范参考文献」是否引用相关标准，以及参考标准是否合适。这时，应注意标号、标名是否完整规范、年代号是否有效。二是对参考标准的采用情况进行回顾。也就是，参考标准中的条款要求，是否在注册产品标准中有实质性的条款引用。这样的引用一般采用两种方式，文字多而复杂，可直接引用标准和条文号，比较简单也可直接引用具体要求。

请注意“规范应用文件”和编制说明之间的区别，对于被直接引用或被完全引用的标准通常不适合纳入规范参考文件，而仅以参考文件出现在编写说明中。

若有新版国家标准、行业标准发布实施，产品性能指标等要求执行国家标准、行业标准的最新版本。

6.产品的预期用途是什么

本产品以氧化锆为主要材料制作牙冠、桥、嵌体、贴面。

7.该产品的主要风险

该报告应符合 YY/T 0316-2008 《医疗器械使用医疗器械风险管理》的相关要求，主要内容包括：

（1）准确的定量分析产品的定性；

（2）危险分析是否全面；

（3）可接受风险的指导方针、减少风险的措施和风险在采取措施后的可接受程度以及是否产生新的风险；

（4）风险管理的范围、规定和职责划分是否已确定；

（5）风险反馈条款和信息收集是否已确定。

下述依据 YY/T0316附录 E列出了瓷片的危险因素分析，瓷片审核者也应根据具体产品情况进行分析。对于产品所面临的各种风险，企业应采取应对措施，确保风险降到可以接受的程度。

8. 氧化锆瓷块危害分析

危害可预见的事情序列危害处境损害

能量危害(1) 材料有非电离辐射；(2) 材料强度不够有极微的辐射作用于人体；由于原材料的性能达不到标准，制成的义齿断裂、崩瓷患者长期使用受到轻微辐射，影响身体健康；患者吞咽碎片，严重时窒息

生物学危害（1） 不正确的配方材料生物相容性存在潜在的危害患者口腔黏膜、牙龈受刺激破溃充血等牙龈刺激、出现红肿

环境危害(1） 储存或运行偏离规定环境条件；(2) 意外的机械破坏；(3) 由不正确的辐射输出所产生的危害；(4) 不适当的操作说明产品变质或质量降低；包装损坏或产品损坏；产生超出标准要求的辐射作用于人体；义齿制作中未按照规定的工艺流程和要求，制成的义齿存在质量问题产品制作过程中损坏，无法使用；产品无法使用；患者长期使用受到辐射，超出可接受剂量，身体受到伤害；产品制作过程中损坏，无法使用

产品制作过程中损坏，无法使用(1) 由不熟练/未经培训的人员使用；(9) 对副作用的警告不充分医生取样不准确；牙模采集后的变形，制成的义齿与患者不匹配；患者在使用过程中的意外情况：如突然咬到硬物（砂子、铁屑等）患者口腔黏膜、牙龈受刺激破溃充血等牙龈刺激、出现红肿；患者义齿的使用寿命降低或崩瓷

产品的主要技术指标

本文给出了氧化锆陶瓷制品所需考虑的基本技术性能指标，企业可参照相关标准，根据企业自身产品的技术特点和使用情况，制定相应的性能指标。如果国家标准中存在不适用条款，企业在编制标准时必须说明理由。

（1）企业对手动系统和声称兼容的自动加工系统推出的不同形状的氧化锆陶瓷块应具有尺寸和误差要求。

（2）氧化锆瓷片表面应无斑点裂纹和可见异物。

（3）氧化锆瓷块体密度在标值±0.05 g/cm3以内。

（4）氧化锆瓷片的烧结密度不得小于6.0 g/cm3。

（5）按照YY0716-2009规定的三点弯曲试验(或双轴弯曲)试验，烧制后的样块，烧制强度应不小于800 MPa (或按照不同用途参照标准 ISO 6872标准表1对挠曲强度的要求)。

（6）按YY0716-2009中规定的Ⅱ型陶瓷试验方法进行试验，烧结后的样品块的化学溶解能力应小于100μ g/cm2。

（7）根据标准 YY/T 0268的规定，氧化锆瓷块的生物相容性应选择试验项目，通常要求对产品进行细胞毒性、口腔粘膜刺激、迟发性超敏反应、亚慢性(亚急性)和遗传毒性进行评价。

（8）在按照YY0716-2009所述方法测试时，铀-238氧化锆瓷片的活性浓度不得大于1.0 Bq.g-1。

（9）按照ISO13356-2008中4.2规定的原子吸收光谱分析等方法测试，氧化锆瓷片的成分应符合企业宣称的产品成分。

9.产品的质检要求

商品检验包括出厂检验和型式检验。

工厂检验项目应包括1-6项以上主要技术指标。

型式检验由合格检验机构进行。型式检验按相应标准要求进行，所有适用条款应全部合格。

10.产品的临床要求

氧化锆陶瓷制品属于全瓷义齿制作材料，全瓷义齿属于定制型固定义齿，根据《关于豁免提交临床试验资料的第二类医疗器械目录(试行)的通知》(国食药监械[2011]475号)文件，定制固定义齿可以豁免提交临床试验资料，因此该产品也可豁免临床试验。但是申报产品和已上市同类产品的对比说明必须同时提交。比较说明应包括工作原理、产品材料、结构组成、主要技术指标、预期使用情况等。

11.目前还没有产品的不良事件记录

12.产品说明书和标签还有包装标志的要求

关于产品说明、标签和包装标志的编写要求，应符合《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《医疗器械用于医疗器械的标签、标记和提供信息的符号》及相关标准。

关于使用说明书

(1)产品名称、型号、规格；

2)生产企业名称、注册地址、生产地址、联系方式、售后服务单位；

(3)生产企业许可证号、注册证书号、产品标准编号；

(4)主要产品结构、适用范围；

(5)性能参数；主要成分、物理性质、化学性质、生物性质等

(6)产品使用说明：应包括全瓷义齿制作程序、烧结温度等重要信息；

(7)内容物净重(单位为克)、净体积(单位为立方厘米)和独立瓷块的数量；

(8)产品运输和储存的限制条件、有效期；

(9)注意事项：避免与硬物发生碰撞，避免剧烈挤压、受力和震动；未烧成瓷片不能直接用于人的义齿或口腔修复；本产品需由专业技师制作，并由专业医师进行装镶、调整及配戴；

(10)产品标准中规定的其他内容应在说明书中注明。

关于标签和包装标识

(1)每一容器或随容器附带的标签应明确标明以下信息：

-产品名称。

-生产工厂名称(或经销商名称)。

-商品名称。

-重量单位为克的内容物的最小净重；净体积，单位为立方厘米。诸如预先成型的瓷片或瓷片等独立单位的数量。

-对潜在的健康危害，应有基本警告，如吸入瓷粉所造成的危害。

-陶瓷生产批号或生产工厂记录用于陶瓷批次的字母组合。

(2)在氧化锆瓷片上清晰地标明下列信息：

-陶瓷生产批号或生产厂家记录用于陶瓷批次的字母组合；

-商品名称；

-用于牙科加工设备识别的条码或射频编码(如适用)。

13.注册单元划分的原则与实例

根据《医疗器械注册管理办法》第二十七条规定，“医疗器械产品的注册单位原则上以技术结构、性能指标、预期用途为划分依据”，应当从以下三个方面进行考虑。

（1）成分：氧化锆瓷片的主要成分不同，应分成不同的注册单位。

（2）工艺：锆瓷片的不同成型工艺和工艺应划为不同的注册单位。

（3）性能：锆瓷片的主要性能不同应划为不同的注册单位。

例（1）：用“注浆法”和“等静压成型”法和“干压成型”法生产的氧化锆瓷片划分为不同的注册单元。

例（2）：由于瓷块成分不同，引起挠曲强度、密度等性能不同的瓷块，应划为不同的登记单位。

例（3）：不同形状或大小的氧化锆陶瓷块可以划为同一登记单位。

14.同一注册单元中典型产品的确定原则和实例

（1）在同一注册单位中，典型产品是指能代表本注册单位内其他产品安全有效且结构最复杂、风险最高的产品。

（2）.氧化锆瓷块的典型产品应选择能覆盖注册单元内全部产品工艺的产品，所选瓷片型号应至少做4颗牙的连桥。

审查关注的4条须知

（1）氧化锆制品的原料和工艺是影响其质量的主要因素，因此，应着重研究原料的组成，氧化锆的含量是否符合标准要求等，并评估其生产工艺是否成熟可控。

（2）产品的安全有效性主要取决于其技术性能是否达到要求，因此，应着重审查产品标准中是否规定了合理的要求，特别是表面质量、密度、挠曲强度、生物相容性。

（3）产品的风险主要取决于其预期用途，氧化锆瓷块用于制造全瓷义齿和植入医疗器械的风险也有所不同，例如，植入物的氧化锆材料应该采用更严格的ISO13356标准，因此应该审查其预期用途是否是制造全瓷义齿。

（4）产品的风险还取决于说明书中告知用户的信息是否足够，因此应着重审查说明书的内容，例如用氧化锆瓷片制作全瓷牙的程序、烧成温度、注意事项等。

全瓷义齿用氧化锆瓷块产品注册技术审查指导原则编制说明

指导原则编写的原则

（1）本指导原则的制定，是为了指导和规范第二类全瓷义齿氧化锆瓷产品注册申报过程中审核者对注册材料进行的技术评审。

（2）本指导原则的目的是使第一次接触这类产品的注册审查者对产品的机理、结构、主要性能、预期用途等方面有一个基本了解，同时让技术审查员在产品注册技术审评中掌握基本的标准，对产品的安全性、有效性做出系统评价。

指导原则编写的依据

（1）《医疗器械监督管理条例》

（2）《医疗器械注册管理办法》（局令第16号）

（3）《医疗器械临床试验规定》（局令第5号）

（4）《医疗器械说明书、标签和包装标志管理规定》（局令第10号）

（5）《医疗器械标准管理办法》（局令第31号）

（6）关于印发《境内第一类医疗器械注册审批操作规范（试行）》和《境内第二类医疗器械注册审批操作规范（试行）》的通知（国食药监械[2005]73号）

（7）国家食品药品监督管理局颁布的其他规范性文件

三、指导原则中某些具体内容的编写考虑

（1）全瓷义齿用氧化锆瓷块除本指南中规定的预期用途外，还可制作活动修复连接桥等，但临床上应用极少，不能作为氧化锆瓷块的典型用途，故未列入。彩锆瓷块由于国内还没有注册此类产品，故在编撰时未被列入，而国外也有此类产品，如3 M公司，我国将对此类产品进行注册后修订。

（2）产品的主要技术指标，主要依据工业标准YY0716-2009 《牙科陶瓷》，还以 ISO 6872-2008和 ISO 13356-2008两项国际标准为基础，增加了氧化锆瓷片组分的要求，因为该要求对产品安全性、有效性有很大影响。其它要求如内质主要针对手术植入器械用氧化锆材料，故未作此要求。此外，氧化锆陶瓷块在使用之前要烧结，所以尺寸率(或收缩率)也是产品质量的一项指标，本指南编写时增加了瓷块密度要求，因为可根据瓷片密度和烧结后密度来计算放尺率或收缩率。

（3）产品的预期用途综合了批准上市产品的范围和专家意见。按规定，本产品不用于制造植入性器械，如桩核、种植义齿等。

（4）氧化锆瓷块是定制式全瓷义齿的原料，并非成品，通常需要通过设计、烧结等加工工艺才能用于临床。而且全瓷义齿是定制型产品，通常很难进行对照或单一目标值试验设计，即通过临床试验进行安全有效的验证是困难的。此外，产品行业标准中的挠曲强度、化学溶解性等特性都是用烧制的瓷块，即全瓷义齿内冠，依此检验瓷块产品的安全有效。因此建议审查有关氧化锆陶瓷块的临床要求时，可考虑对产品制作全瓷义齿的设计确认技术资料，如在义齿制作机构进行设计确认，代替临床试验数据。

（5）主要从药品不良反应监测中心数据库中查到该产品的不良事件历史记录，未报告不良事件。调查得知，临床使用中偶见由于瓷块内部质量不好，导致加工时断裂或不符合要求，不会用于病人。

四、其他产品

氧化锆瓷块制作的定制全瓷义齿，参照国家统计局发布的《定制式义齿产品注册技术审查指导原则》。

免责声明：市场有风险，选择需谨慎！此文仅供参考，不作买卖依据。