来自日本的小木郎JP.LPS（脂多糖）你了解多少？

脂多糖是大多数革兰氏阴性菌外膜的组成部分之一,在保护细菌免受应激、机体产生免疫反应等过程中起着重要作用。在过去的几十年间,人们对脂多糖有了更深入的认识。

1935年,Andre Boivin与Lydia Mesrobeanu首次实现了内毒素的化学表征:内毒素是一种由糖与脂质组成的分子。脂多糖的概念是由Murray J. Shear在1943年正式提出的,用于描述一种能够诱导肿瘤出血的化学物质(结合在磷脂上的多糖分子)。LPS高效纯化方式提出后,关于LPS的研究爆炸式增长。部分物种来源的LPS完整结构解析、基因解码、生物合成与免疫学等相关研究为人们解开LPS的神秘面纱。1998年,诺贝尔生理学或医学奖得主Bruce Beutler发现Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)能够作为免疫感受器响应脂多糖。这份工作打开了LPS与先天性免疫系统的研究窗口,大量研究人员为此前赴后继,不断探索LPS未知的故事。

LPS脂多糖的安全性

LPS 是一种无毒、安全的物质,可以口服或皮肤上服用。根据动物实验,每天每1公斤体重给予10微克LPS左右,显示出预防和改善疾病等效果,但即使喂食数万次也没有发现毒性。*1) (*2 )。LPS 附着在土壤和蔬菜上。LPS 也存在于肠道中。对于肠道和皮肤中的细胞,正常情况下缺乏 LPS 反而会降低免疫力。

然而,当 LPS 被注入血液时,它会引起强 烈的炎症。当血液中的免疫细胞遇到 LPS 时,它们会感知到病原体位于它们无法进入的地方并引起炎症以消除。在LPS研究的历史上,这种在血液中的炎症作用最早是已知的,所以LPS也被称为内毒素(endotoxin)。

如果你在网上搜索发现LPS是有毒的,这是一个注射LPS的实验,或者它是由于感染而被带入体内的。LPS 在口服或经皮涂抹时没有毒性。即使在我们每天吃的食物中,也有许多注射危险的物质,但 LPS 不是我们注射的物质。

脂多糖的概念是由Murray J. Shear在1943年正式提出的,用于描述一种能够诱导肿瘤出血的化学物质(结合在磷脂上的多糖分子)。LPS高效纯化方式提出后,关于LPS的研究爆炸式增长。部分物种来源的LPS完整结构解析、基因解码、生物合成与免疫学等相关研究为人们解开LPS的神秘面纱。1998年,诺贝尔生理学或医学奖得主Bruce Beutler发现Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)能够作为免疫感受器响应脂多糖。这份工作打开了LPS与先天性免疫系统的研究窗口,大量研究人员为此前赴后继,不断探索LPS未知的故事。

脂多糖(LPS)的研究时间线

我们在研究巨噬细胞的功能,寻找能够激活巨噬细胞生理功能的物质的过程中,遇到了一种叫做LPS的物质。我们认为维持人类健康的巨噬细胞,应该是从我们身边自然存在的东西中获取左右活性的信息,于是开始对食品进行筛选。他们还发现,小麦粉中有一种能激活巨噬细胞的物质。进一步研究的结果是,我知道了在小麦上共生的一种叫做面包空气菌的微生物的细胞表面,有一种物质能使巨噬细胞保持活力(生理活性:激发后述)。

那个物质的名称是糖多糖。英语被称为“Lipopolysaccharide”,简称LPS。我们在面粉中发现了LPS,但实际上蔬菜、水果、谷类中,一定会附着来自微生物的LPS,可以激活巨噬细胞。也就是说,在正常的自然环境中,食用未加工过的农作物的人,在不知不觉中摄取了LPS。但是,随着农业近现代化的发展,在远离土壤、过度卫生的环境中,微生物无法生存,LPS的数量也会减少。实际上,以被称为现代病的花粉症为首的过敏性疾病的剧增,被认为与LPS摄取的低下有很深的关系。另外,不仅仅是过敏疾病,各种生活习惯病、癌症等可怕的疾病的预防,LPS的摄取也被认为有很大的影响。左右我们健康的巨噬细胞具有怎样的功能,以及激活巨噬细胞的LPS是怎样的物质,让我们一起来看看吧。

什么是自然免疫力?

地球上所有生物的防御系统!

免疫系统通过攻击从身体外部侵入的病原体等异物来保护健康,分为“自然免疫”和“获得性免疫”两种。首先,负责自然免疫的是以病原体为食的细胞,包括自然杀伤细胞(NK),但是可以说主角是巨噬细胞。巨噬细胞能像贪吃蛇一样在体内移动,大口吞食异物并将其排除,也被称为吞噬细胞。自然免疫是地球上所有生物与生俱来的基本生物防御系统,不只是人类。感冒的时候,不吃药也能好,发挥自然治愈力也是因为自然免疫在起作用。另一方面,后天性的免疫系统——获得性免疫的工作是捕捉病原体的信息,有效地排除病原体。淋巴细胞的主要活跃B细胞和T细胞,从树突状细胞和巨噬细胞等接收到病原体的信息后,为了不输给它们,会产生抗体和杀伤细胞。通过记忆病原体的结构,曾经患过的病就不容易再得,即使再次患同样的病,也能很快痊愈。从预防医学的观点来看,巨噬细胞不是在生病之后才开始工作的,而是在患病之前就开始工作,是非常重要的细胞群。进一步说,巨噬细胞不仅负责预防传染病,还负责维持健康的重要系统。

巨噬细胞大扫除体内垃圾

从灰尘到癌细胞,吃个精光

自然免疫的主角是巨噬细胞,它将异物吸入自身体内,通过酶进行分解和处理。而且,摄取的异物并不仅仅停留在外部侵入的病原体上。从pm2.5等灰尘之类的无机物,到人体内死亡的细胞、变异的蛋白质、氧化的胆固醇,还有变异的细胞,还有就是癌细胞等,都可以大口大口地吃,处理掉。巨噬细胞可以清理体内所有不必要的垃圾。如果巨噬细胞的功能明显下降,体内就会充满垃圾,而且这些垃圾会引发各种各样的疾病。由此可见,巨噬细胞在保护健康方面发挥着多么重要的作用。

LPS的巨噬细胞活性力

压力过大的现代人强化免疫,LPS是不可或缺的物质

作为我们健康守护者的巨噬细胞,有能显著降低其作用的东西,那就是压力。长期承受被称为万病之源的压力,会出现失眠、皮肤粗糙等症状,还会发生胃痛和便秘等消化系统障碍,神经系统也会收到不安和抑郁状态的损害。巨噬细胞的抗压能力也非常弱,在现代社会生活中,巨噬细胞的功能经常面临下降的风险。这时,保护巨噬细胞不受压力影响的LPS就要出场了。LPS的作用是使巨噬细胞进入生理活性状态。这被称为巨噬细胞的“起始状态”,是有效排除异物的准备阶段。活化巨噬细胞会产生过量活性氧,会对身体产生不良影响。而“激发”是一种安静的活化,当遇到异物时,排除能力会提高,但如果没有遇到异物,就会维持正常状态。生活在充满压力的现代社会里的我们,如果能通过LPS让巨噬细胞处于“自限性”状态,那么在关键时刻也能安心。为了保护健康,LPS将巨噬细胞引导至最佳状态。

是酵母和乳酸菌的1000~1万倍的力量

即使是极微量,也能有效地激活巨噬细胞

能适当激活巨噬细胞的不仅仅是LPS。例如,菌类和酵母中所含的β葡聚糖※1,或者乳酸菌中所含的肽葡聚糖※2等,也具有刺激巨噬细胞并强化其功能的作用。但是,与这些成分相比,LPS的巨噬细胞激活能力非常高。LPS的情况是,比β-葡聚糖和肽葡聚糖少1000~10000分之一的量,就具有激活巨噬细胞的效果。

诺贝尔生理医学奖和LPS的受体

当LPS被证明是“身体必需的东西”瞬间

2011年,LPS迎来了转机。自然免疫的研究获得了诺贝尔生理医学奖。美国的布鲁斯·波托勒博士和法国的焦耳兹·霍夫曼博士和美国的拉尔夫·斯坦曼博士分别因“有关自然免疫活性化的发现”和“阐明了树突状细胞在获得性免疫中的作用”而获奖。在这些研究中,我们发现天然免疫与一种特定的蛋白质有关,LPS的作用是在人类拥有的10种异物识别蛋白质分子群“TLR”中的第4个“TLR”与第1个TLR结合起来表达。TLR也存在于巨噬细胞膜的表面,不仅能排除异物,还能诱导生理活性(激发)。也就是说,TLR的作用就像一个“钥匙孔”,用来吸收对身体有益的东西。TLR4钥匙孔的存在,证明了与之结合的LPS是保护人体健康所必需的。

LPS量产化的步骤

随着原料的批量生产LPS在我们的生活中

诺贝尔奖获奖研究揭示了LPS有助于巨噬细胞活性的机制。因此,我们为了健康而利用LPS,稳定的原料化是不可缺少的。于是,以自然免疫活性化的技术为基础设立的相关企业⸺ 天然免疫应用科研,准备了在人体效果验证试验的体制,以NPO环濑户内自然免疫网络、自然免疫控制技术研究组合为首,与制造健康食品、化妆品等原料的东洋发酵株式会社等为代表的日本各企业、研究所、行政等为LPS研究和生产技术的发展进行合作,史无前例地结成了联盟。集合了庞大的智慧和技术,从2006年7月LPS的量产化开始了。

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适用人群:

1、 IT族,开车族,出差族,酒桌族和老人族等亚健康人群;

2、 肠道菌群紊乱,备受便秘,腹泻困扰的人士;

3、 肠道毒素堆积过多,导致皮肤粗糙,暗淡无光泽,身材变形,面部经常出现雀斑,痘痘等急需身体排毒的人士;

4、 高血脂,高胆固醇,高血糖等亚健康人群的调理;

5、免疫力低下,经常受感冒,发炎,湿疹,过敏困扰的人士;

6、 追求长寿的老人;

7、 适合刨腹产,非母乳喂养的青少年厌食,挑食,腹泻,便秘等肠道消化问题;

8、 因菌群失调引起内分泌失调,所导致的焦虑,抑郁人群;

9、 胡吃海喝,经常熬夜加班,酒桌应的人群的身体保健;

10、慢病调理,癌症病人的化疗后的康复调理。

(* 2) 生命支持巨噬细胞(第 1 版,第 2 次印刷,文库堂)P392 / Lab Invest 78:47 -58 (1998)

参考资料:

[1] Flaviana Di Lorenzo, Katarzyna A. Duda and Antonio Molinaro et al. A Journey from Structure to Function of Bacterial Lipopolysaccharides. [J]. Chem. Rev.2022,122, 15767−15821.

Chemical& Pharmaceutical Bulletin,40(4):994-997(1992)

International Journal of Food Microbiology,106(2):137-143(2006)

Anticancer Research,29:4867-4870(2009)

(2009年日本一类刊物《抗癌研究》)

Journal of Leukocyte Biology Volume 75, June 2004

(美国期刊《白细胞生物学》)

Int J Clin Exp Pathol 2014;7(10):6626-6634

2014年一类刊物《国际实验病理学杂志》

SLEEP, Vol. 32, No. 2, 2009(美国期刊《睡眠》)

Journal of Leukocyte Biology Volume 75, June 2004 (美国期刊《白细胞生物学》)

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